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【喜訊】嚴普查博士參與研究的論文在國際知名學術期刊Org. Lett.上刊發

日前 ,凱發k8國際首頁(杭州)醫藥科技有限公司在有機化學領域的國際知名學術期刊Org. Lett.上刊發研究論文(Org. Lett. 2020年影響因子: 6.091): 3-乙酯基-喹啉-2-酮類衍生物及香豆素類衍生物的催化不對稱氫化反應(Catalytic Asymmetric Hydrogenation of 3‑Ethoxycarbonyl Quinolin-2-ones and Coumarins) 。該研究成果由凱發k8國際首頁(杭州)醫藥科技有限公司嚴普查博士和南開大學謝建華教授課題組合作完成(圖1) 。


圖1

手性二氫喹啉-2-酮和二氫香豆素結構是天然產物和藥物分子常見的結構單元 。這類結構通常在C4-位含芳基或烷基取代基 ,是合成藥物分子和活性天然產物的重要手性砌塊 。因此 ,通過不對稱催化的策略 ,發展這類雜環骨架高效的合成方法在近年來受到了廣泛地關注 。近日 ,凱發k8國際首頁(杭州)醫藥科技有限公司嚴普查博士和南開大學謝建華教授課題組合作 ,在該領域取得了突破 ,利用手性銥催化劑Ir-SpiroPAP實現了喹啉-2-酮類衍生物向手性二氫喹啉-2-酮類衍生物的高效轉化 ,產物的ee值最高可達99% ,反應轉化數可達28000 (圖2) 。


圖2

作者以4-甲基-3-乙酯基喹啉-2-酮2a為模板底物 ,tBuOK為堿,甲苯/乙醇為溶劑 ,對手性銥催化劑RuCl2-(S)-Xyl-SDP/(R,R)-DPEN, Ir-(S)-PHOX等進行了篩選 ,均未取得滿意的結果 。隨後 ,作者以Ir-SpiroPAP為催化劑 ,發現該催化劑對反應具有優異的催化效果 ,產物3a可取得95%的收率及99%的ee值(圖3) 。


圖3

在該條件下 ,作者對反應進行了普適性考察 。反應能良好的兼容C-4位各類烷基取代的底物 ,如大位阻烷基 、長鏈烷基及環烷基 。值得注意的是 ,環丙基片段常出現於藥物分子中 ,在該反應中 ,環丙基取代的底物2h, 4l-4n能以高收率 、高對映選擇性地生成相應的目標產物3h, 5l-5n。隨後 ,在作者降低催化劑的當量後(S/C = 30000), 反應仍能以92%的收率及94%的ee值生成二氫香豆素類衍生物(3S, 4R)-5a (圖4, 圖5) 。


圖4

圖5

作者進一步通過DFT計算 ,解釋了反應的立體化學(圖6) 。


圖6

最後 ,作者利用該高效的不對稱催化氫化方法對手性藥物關鍵中間體 (3R, 4S)-5k及 (3R, 4R)-3o進行了不對稱合成 ,以上兩個關鍵中間體僅需經過3步的後續轉化便能高效合成膽固醇酰基轉移酶(ACAT)抑製劑R-106578及5-HT1A受體拮抗劑MPR3160 ,顯示該催化體係良好的應用前景(圖7) 。


圖7

長期以來 ,凱發k8國際首頁(杭州)醫藥科技有限公司肩負著關愛生命 、維護健康的企業使命 ,深耕於不對稱氫化技術的開發與應用 ,已在Org. Lett., Chem. Commun. Org. Process Res. Dev.等行業國際知名學術期刊上發表多篇相關文章 ,積極探索不對稱氫化反應在規模化放大生產的應用與實踐 ,先後獲得多項專利技術 。公司秉承著團結奮進 、誠實守信 、求嚴創新及客戶至上的價值觀 ,立誌成為中國領先的製藥公司和全球領先的創新藥服務企業 ,讓不對稱氫化技術應用於規模化的生產之中 ,創造價值 、造福患者 。

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